Жүйке жасушалары өздерінің бірегей қасиеттеріне ие болады және генетикалық факторлар мен орта факторларының әсерінен даму кезінде нақты ұйымдастырылған және таңқаларлық нақты синаптикалық байланыстарды құрайды. Мұндай факторлар мыналар болып табылады: жасушалардың шығу тегі; жасушалар арасындағы индукциялық және трофикалық өзара іс-қимыл; аксондардың миграциясы мен өсуі жүзеге асырылатын белгілер; жасушалар бір-бірін білетін арнайы маркерлер, сондай-ақ жасушаның белсенділігіне байланысты байланыстардың тұрақты қайта ұйымдастырылуы.
Омыртқаның жүйке жүйесінің дамуы дорзальды эктодермадан жүйке пластинасының қалыптасуынан басталады. Содан кейін нерв түтігін және нерв тарағын қалыптастыра отырып, нерв пластинасы бүктеледі. Нейрондар мен балшық жасушалары ОЖЖ-да нерв түтігінің вентрикулярлы аймағының ізашар жасушаларының бөлінуі нәтижесінде пайда болады. Постмитотикалық нейрондар жүйке түтігінің вентрикулярлы бетінен қоныс аударады және ересек омыртқалардың НС сұр затын құрайды. Дамып келе жатқан жүйке жүйесіндегі әрбір облыс шегінде жасушалардың тағдыры олардың орналасуына байланысты. Жақында мидың даму механизмдерін молекулалық деңгейде орнату мүмкіндігі пайда болды, бұл рострокаудальды және дорзовентальды даму паттерналары сияқты механизмдерді түсіндіруге мүмкіндік берді. Мысалы, рострокаудаль осі бойындағы гомеобоксикалық гендер сериясының экспрессиясы артқы ми сегменттерінің саралануына ықпал етеді; дорзовенттік паттерн Sonic hedgehog ретінде белгілі протеин градиенті ішінара анықталады.
Жүйке тарағының жасушалары перифериялық жүйке жүйесін құрайды. Жүйке тарағының жасушалары сараланатын Фенотип көршілес жасушалардан түсетін сигналдармен анықталады. Осылайша, егер жүйке тарағының жасушалары ерте жаста ауыстырылса, олар өзінің жаңа орналасуына сәйкес сараланады.
Өзінің нысаналарымен синаптикалық байланыстарды орнату үшін нейрондар ұшында өсу конустары бар, олар қоршаған кеңістікті зерттейтін аксондар құрайды. Өсу конустарын жоғарылатуда маңызды рөл атқаратын молекулалардың екі сыныбы анықталды: иммуноглобулиндер тұқымдылығының жасушалық адгезиясының молекулалары және жасушадан тыс матрикс адгезиясының молекулалары. Өсу конусының навигациясы қысқа және ұзақ қашықтықта жұмыс істейтін аттрактанттар мен репелленттердің көмегімен бақыланады. Хемоаттрактанттар аксонның өсуін соңғы немесе аралық мақсатқа дейін, мысалы, бағыт-торға дейін (guidepost cell) басқарады. Хеморепелленттер аксондардың белгілі «қолайсыз» аймақтарына басып кіруіне жол бермейді. Даму кезінде аксондардың проекциялары белсенділігімен және трофикалық факторлармен байланысты тетіктер негізінде байланысты байланыстарды ажырату жүзеге асырылатын ересектерде мұндайларға қарағанда анағұрлым күшті дамыған.
Функционалдық синаптикалық байланыстар тез қалыптасады, бірақ алдымен ересектердің синапстарына тән мамандануы жоқ. Бірнеше апта өткеннен кейін ғана синапсы ересек синапстардың қасиеттерін алады.
Барлық омыртқалардың орталық нерв жүйесінің дамуының тән ерекшелігі нейрондардың артық мөлшерінің бастапқы түзілуі болып табылады, олардың бір бөлігі одан әрі өледі. Нейрондардың өлімі трофикалық факторлар үшін бәсекелестік арқылы реттеледі. Нервтің өсу факторы нейрондардың белгілі бір популяцияларының белсенділігін қолдауға қабілетті протеиндер (нейротрофиндер, neurotrophins) тобының өкілі болып табылады.
Нерв жасушаларының өзара, сондай-ақ перифериядағы олардың және басқа да тіндердің арасында пайда болған байланыстардың ретке келтірілуі нерв жүйесінің қалыпты жұмыс істеуіне арналған шарттардың бірі болып табылады. Даму кезінде осындай дәл жүйке сәулетін жасау үшін қажетті мөлшерде және жүйке жүйесінің қатаң белгіленген орындарында белгілі бір типтегі нейрондар қалыптасуы қажет, олар содан кейін өзінің бірегей нысана-жасушаларымен байланыс құруы тиіс. Мысалы, созылу рефлексі жұмыс істеу үшін, ia спинномозгового ганглия түріндегі афферентті сенсорлы нейрон бұлшық веретен аймағында белгілі бір орынға өз акконын жіберуі қажет, ал ОЖЖ-ға келе жатқан басқа аксон бұлшықет арқаны орналасқан бұлшық етін иннервирует мотонейронмен ғана синаптикалық байланыс қалыптастыруы тиіс. Бұл орталық аксонның басқа бұтақтары жұлын интернейрондарында аяқталады немесе жұлын ядроларында орналасқан жасушаларды иннервациялау үшін дорзальдік бағаналарға кетеді. Сонымен қатар, сенсорлық және моторлы нейрондардың саны бұлшықет құрамында бұлшық өлшемдеріне және бұлшықет ұрықтарының санына байланысты белгілі бір қатынаста болуы тиіс.
Сұрақтардың үлкен спектрі осы мысалды қарау кезінде туындайды. Жасушалар нейрондарда немесе гли жасушаларында қалай бөлінеді? Нейрон қандай белгілер бойынша, орналасқан жеріне қоныс аудару керек? Нейронның қандай жасушалық механизмдері оның аксон қатаң түрде белгілі бір мақсатқа бағыттауға мүмкіндік береді, онда синапс қалыптастыру мүмкін мириада бірі? Бұл сұрақтарға жауап іздеуде біз жүйке жүйесінде бір-бірімен тығыз байланысты 1010-1012 жүйке жасушалары бар екенін еске аламыз, бұл ретте осы құрылымды анықтай алатын гендер саны небәрі 105 немесе шамамен құрайды. Сонымен қатар, ОЖЖ дамудың қиын кезеңдерінде және тіпті жаңа синапстар пайда болатын, ал ескі немесе өз қасиеттерін өзгертетін немесе жай ғана жоғалатын ересектерде үлкен икемділікті көрсетеді, — және осының барлығы жасушалардың белсенділігінің өзгеру нәтижесі ретінде.
Синапстардың дамуына, пайда болуына, жүйке ерекшелігіне және байланыс қасиеттерінің өзгеруіне қатысты мәселелер спектрі соншалықты кең, бұл оларға толық шолу беру мүмкін емес. Мұның көптеген аспектілері басқа нұсқауларда егжей-тегжейлі көрсетілген. Бұл тарауда біз нейроэмбриологияға қысқа экскурсты жүзеге асырамыз және жүйке жүйесінің даму мәселелеріне жекелеген эксперименталдық тәсілдерді сипаттаймыз. Тақырыптарды біз НС даму процесі қалай жүреді: нейроэктодермадан және нерв жүйесінің ерте морфогенезінен бастап, содан кейін біз нерв тінінің өңірлік спецификациясын және жекелеген нейрондар мен гли жасушаларының идентификациясын анықтайтын факторларды қарастырамыз және соңында аксондардың өсу механизмдері, олардың белгілі бір мақсаттың иннервациясы, синапстардың пайда болуы, сондай-ақ нерв жүйесінің түпкілікті қалыптасуындағы өсу факторларының рөлі мен Бәсекелестік туралы әңгімелесетін боламыз.
Терминология
Негізгі терминологиялық мәселе молекулалық деңгейде дамуды зерттеу кезінде туындайды. Соңғы жылдары олардың әсер ету механизмі белгілі молекулалар көп сипатталады. Сонымен қатар, жасушаның өмір сүруі, оның өсуі мен саралануы, аксон қалыптастыру және оның навигациясы, синапс құру және оның қасиеттерін басқару үшін маңызды белоктар мен гендер де жатады. Жағдайды одан әрі қиындату үшін, осы ақуыздар мен гендердің көпшілігі олардың ашылу тарихымен байланысты немесе оларды алғашқы ашушыларды лабо-да ойлаудың арқасында, сигнал беру туралы біздің дискуссиядан «баяу түзету» (delayed rectification) сияқты бөтен ұғымдармен танысуға тиіс еді, қазір «Sonic hedgehog» («звучащий ежик») және эфрин («Ephrin») сияқты жаңа ерекше атаулардың сериясына үйренуге мәжбүр болды, мысалы: «Sonic hedgehog» («звучающий ежик») және эфрин («Ephrin»)), сондай-ақ қысқартулардың шексіз санына, «N-Cam» типті, «BDNF» және » Elf-2″, олардың ешқайсысы қандай да бір агенттің қызметі туралы тікелей айтпайды. Біз мұнда гендер мен ақуыздардың аз мөлшерін ұсынуға тырыстық және олардың толық аттарын пайдалануға болады.
Даму процесін түсінудің генетикалық тәсілдері
Соңғы жылдардағы негізгі жетістіктер біздің түсінігімізде бұрын ғана анықталған процестер мен құбылыстардың молекулалық механизмдерін айтарлықтай секіруге алып келді. Бірінші жетістік гендер экспрессиясын бақылау және басқару үшін жаңа молекулалық биотехнологияларды әзірлеу болып табылады. Екінші-жүйке жүйесінің дамуын басқаратын механизмдер мен молекулалардың ашылуы әртүрлі жануарларда таңқаларлық ұқсас. Мысалы, біз 1-тарауда айтылғандай, дамушы балапандардағы көздің дамуын басқаратын гендер, бұлшықет немесе адам дрозофиланың көзінің қалыптасуын анықтайтын гендерге өте ұқсас. Осылайша, дрозофиланың, ашытқы саңырауқұлақтарының және нематодтың (c.elegans) дамуын анықтайтын гендер омыртқаның дамуын анықтайтын гендер арасында жиі гомологтар бар. Үшінші жетістік-омыртқаның дамуын зерттеу үшін әсіресе сәтті нысан ретінде Страйзингер алғаш рет ұсынған Марокко балығы (zebra fish, ресми орыс атауы «жолақ данио», Brachydanio rerio). Жолақты данио эмбрионы Мөлдір, бұл данио өте тез жүреді эмбриогенез кезінде жеке жасушаларды тікелей бақылауға мүмкіндік береді. Ең маңыздысы-данио мутацияға бағытталған белгілі бір деңгейде туындаған, бақылауға және қолдауға болатын әдістер әзірленді, бұл омыртқаның маңызды гендерін анықтауға жол ашады, олар гомологтардың кейбір түрлерінде жай орналасқан Омыртқасыздардың болуы мүмкін.
Ерте кезеңде нерв жүйесінің дамуы
Омыртқаның морфогенезінің ерте кезеңінде гаструланың аймағы, одан кейін жүйке жүйесі қалыптасады, эктодерманың қарапайым жолағын білдіреді (сурет. 1). Бұл жолақтың жасушалары өсу факторларының ықпалында (сүйек морфогенетикалық ақуыздарынан екі ақуызды қоса алғанда, ВМР-2 және ВМР-4) болады, олар жүйке ажыратуын басады және эпидермальды тіннің дамуына әкеледі. Содан кейін Шпемандық ұйымдастыру орталығы (Spemann organizer, амфибия жұмыртқаларында) немесе Гензен түйінінде (Hensen ‘s node, балапандар мен сүтқоректілердің эмбриондарында) аталған ерекше» ұйымдастыру » аймағынан өсудің осы факторларының әсерін шектейтін еркін диффундирлеуші белоктар бөлінеді. Бұл ақуыздар (фоллистатин (follistatin), ноггин (noggin) және хордин (chordin) ретінде танымал) ұйымдастыру орталығының жанында орналасқан жасушалардағы сигналдық каскадтарды белсендіреді, бұл нейронда жасушалардың дифференциялануына және жүйке пластинасының қалыптасуына әкеледі. Нерв пластинка ұзынша нейроэктодермальды жасушалардың жолақтары болып табылады, одан әрі жүйке жүйесі қалыптасады.
Сур. 1. Омыртқа эмбрионындағы ерте морфогенез. Өмірдің алғашқы күнінде Балапан эмбрионының артынан түрі. (А) 5-6 с.: алғашқы жолақтың түзілуі және ұзартылуы (В) 15-16 С.: бастапқы науаның және Гензен түйінінің түзілуі. (С) 19-22 с.: бас өсіндісінің және жүйке пластинасының пайда болуы. (D) 23-24 с.: жүйке білікшесінің, Хорданың және мезодермальды сомиттердің пайда болуы.
Сур. 2. Балапанның эмбрионында жүйке түтігінің пайда болуы. (А) нейруляция диаграммасы (В-Е) сканерлеуші электрондық микроскоптың көмегімен жасалған жүйке түтігінің пайда болу Микрофотограммасы. (В) эктодерманың дорзальды аймағында ұзын жасушалар түзілген жүйке пластинасы. (С) сопақша емесирозпителиалды жасушалармен түзілген және мезенхималды жасушалармен қоршалған жүйке науасы. (D) бүктелген зпидермалдық жасушалармен жабылған жүйке білікшелері. (Е) екі жағында сомиттер мен төменгі жағында орналасқан эпидермиспен жабылған жүйке түтігі.
Сур. 3. Адам миының ерте даму кезеңі. Дамушы миға бүйірдің түрі және көпіршіктер арқылы схемалық көлденең кесік. (А) адамның ОЖЖ дамуының 4 аптасында үш бастапқы көпіршіктен тұрады. (В) дамудың 6 аптасында бес екіншілік көпіршіктерді ажыратуға болады. (С) 2 ай жасында қатпарлар, тарылу және қалыңдық сериясы мидың түрлі аймақтарын құрайды. Одан әрі даму соңғы мидың «С» (көрсеткілермен көрсетілген) әрпі түрінде басым өсуімен сипатталады.
Нерв пластинка содан кейін өз шеті бойынша қалыңдайды, оның шеті жүйке білікшелерін қалыптастыра отырып, көтеріледі, олар бір-бірімен орта сызықпен құяды, қуыс нерв түтігін (күріш. 2). Нерв пластинкасының қалыптасуы және оның нерв түтігіне айналуы жүзеге асырылатын Процесс нейруляция деп аталады нерв білікшелерінің жиектерінде орналасқан жасушалардың кейбірі нерв түтігі мен жоғарғы эктодерма арасында қалады. Бұл жасушалар жүйке тарағын қалыптастырады. Нерв тарағының жасушалары нерв түтігінен бағытта қоныс аударады және перифериялық тіндердің алуан түрлілігін, оның ішінде нейрондар мен сенсорлық, симпатикалық және парасимпатикалық жүйке жүйесіндегі серіктес жасушалар, бүйрек үсті жасушалары, эпидермистің пигментті жасушалары, сүйектер мен бастың аумағындағы дәнекер тіндері құрайды.
Жүйке түтігінің алдыңғы (бас немесе бойлық) бөлігінде даму шамасына қарай мидың жекелеген анатомиялық аймақтарын құрайтын қалыңдықтар, тарылулар және майысулар сериясы қалыптасады (сурет. 3). Жүйке түтігінің каудальды бөлігі қуыс түтіктің түрін сақтай отырып, құрылымы бойынша біршама қарапайым болып қалады, әрі қарай оның негізінде жұлын миы қалыптасады.
Білім предшественников жүйке жасушаларының және глии
Жүйке түтігінің қабырғасы бастапқыда тез бөлінетін жасушалардың бір қабатынан тұрады. Әрбір тор қуыс, вентрикулярлы шетінен сыртқы, пиальды бетке дейін созылады. Әрбір жасушаның өз жасушалық циклін өткізуіне қарай, оның ядросы вентрикулярлы (қарыншалық) пиальды бетке жоғары және төмен жылжытады (күріш. 4А). ДНҚ синтезі ядро пиальды бетте орналасқан кезде жүреді; жасушаны бөлу кезінде (cytokinesis) ядро вентрикулярлы бетте жатыр және біраз уақыт бойы клетка пиальды беттермен байланысты жоғалтады. Бөлгеннен кейін бір немесе екі еншілес жасушалар вентрикулярлы бетпен байланысын жоғалтады және жоғарыға қоныс аударуы мүмкін. Бұл сәт сыну болып табылады: олар нейрондарға немесе гли жасушаларына айналады. Егер олар вентрикулярлы аймақтан бағытта қоныс аударса, осы жасушалардың көпшілігі постмитотикалық фазада нейрондар болуға (яғни олар ешқашан бөлісе алмайды. Балшық жасушаларының ізашары, екінші жағынан, өзінің соңғы орналасқан жеріне жеткеннен кейін де бөлінуі мүмкін.
Постмитотикалық клеткалар неғұрлым көп қалыптасқанына қарай, нерв түтігі қалыңдап, үш қабатты құрылымға ие болады: неғұрлым терең орналасқан вентрнкулярлық аймақ (жасушалардың бөлінуі жалғасуда), одан кейін қоныс аударатын нейрондардың денелері орналасқан мантия түріндегі орташа аймақ (плащтық аймақ), сондай-ақ терең орналасқан жасушалардың өсінділерінен тұратын үстіңгі шеткі (маргиналдық) қабат (сурет. 4В). Мұндай үш қабатты құрылым жұлын және ұзын мида сақталады (күріш. 4С). Басқа облыстарда, мысалы, үлкен жарты шар және мишок сияқты кейбір нейрондар шеткі аймаққа қоныс аударады және қабық пластинкасын қалыптастырады, содан кейін ересек қабықты пісіріп, қалыптастырады.
Нейрондардың ОЖЖ-ға миграциясы
Мидың көптеген салаларында, мысалы, полушарий қабығында және мишкада, нейрондардың миграциясы радиальды орналасқан балшық жасушаларына байланысты . Бұл жасушалар жүйке түтігінің вентрикулярлы және пиальды беттерімен байланыста болады. Нерв түтігінің қалыңдығына қарай вентрикулярлы қабат аймағында жасушалардың бөлінуінен және мантия мен кортикальды пластинканың аралық аймағында нейрондардың жинақталуынан, глидің радиалды жасушалары едәуір ұзарады. Мишық пен қабықтың дамуын егжей-тегжейлі зерттеу көмегімен жарық және электронды микроскопия әдістерімен қатерлі ісік әріптестерімен бірге нейрондар қабықта дұрыс орналасуына қол жеткізу үшін радиалды орналасқан гли жасушаларынан «этажерке» бойынша қозғалатынын көрсетті. Мутантты тышқандарды бақылау және мәдениетте өсірілген торлардағы тәжірибе нейрондардың көші-қоны туралы осы бақылауды растады. Қазір нейрондардың осындай миграциясын басқаратын ақуыздар сипаттала бастады. Олар астротактин (astrotactin) ретінде белгілі Нейронды гликопротеин және экстрацеллюлярлы матрикстің адгезия молекулаларына интегрин рецепторлары отбасыларының изоформасы (біз төменде айтамыз).
Нейрондар сондай-ақ радиалды орналасқан глиальді жасушалар жоқ жүйке жүйесінің бағытына да көшуге қабілетті. Нейрондардың бір қызықты популяциясы, гонадотропин гормондары (gonadotropin-releasing hormone (GnRH)), перифериядан ОЖЖ-ға қоныс аударады. GnRH жасушалары 2 мм-ге жуық қашықтықта өтеді, сүйкімді шұңқыр аймағынан қоныс, эктодермальды туынды (плакода) мұрын эпителийін түзеді, гипоталамус аймағына алдын ала маманданған аксон жолында.
Жасушадан тыс матрикс адгезиясының ақуыздары және жүйке тарағы жасушаларының миграциясы
Перифериялық нерв жүйесінде жүйке тарағының жасушалары алдын ала спроциленген аксон жолдарымен немесе балшық жасушаларының құрылымы бойымен қоныс аудармайды. Олардың көші-қоны жасушалардың беттерімен және жасушадан тыс матрикс компоненттерімен байланысқанда тарту және итеру механизмдерімен басқарылады. Жасушадан тыс матрикстің адгезиясының екі ақуызы, ламинин (laminin) және фибронектин (fibronectin) эмбрионда жүйке тарағы жасушаларының миграция жолдары бойымен шоғырланады . Интегрин рецепторлары мен жасушадан тыс матрикс компоненттерінің арасындағы өзара әрекеттесуді тежейтін агенттер жасушадан тыс матрикс адгезиясының молекулаларымен жабылған бет бойымен нерв жотасының in vitro жасушаларының жылжуын, сондай-ақ нерв жотасының жасушаларының in vivo көшуін тежейді. Жасушадан тыс матрикстің басқа ақуызы, Ф-спондин (F-spondin), жүйке тарағы жасушаларының көші-қон бағыттарымен шектесетін облыстарда экспрессияланады. Ол тарақ жасушаларының қозғалысын тежейді, осылайша оларды дұрыс жолға бағыттайды
Сур. 4. Жүйке түтігінің қабырғаларының жасушаларын саралау. (А) жасушалық циклдің сатысына байланысты алғашқы жүйке түтігіндегі жасушалардағы ядролардың орналасуы. (В) клеткалар постмитотикалық бола отырып, вентрикулярлы аймақтан қашық қоныс аударады және плащтық аймақты құрайды. Олардың өскіндері өлкелік аймаққа жіберіледі. (С) үш қабатты ұйым жұлын миында сақталады. Миы мен бас миында нейрондар шеткі аймаққа қоныс аударады және онда көп қабатты қабықты құрайды.